2025年4月，上海交通大学霍云龙团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究，他们利用近年来备受关注的 LNP-mRNA 技术，成功在小鼠模型中逆转了肺纤维化，甚至让受损的肺部结构恢复到接近健康状态。这项研究不仅为 IPF 患者带来了一线曙光，也标志着 mRNA 技术在非传染病治疗领域的又一重大进展。
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特发性肺纤维化，顾名思义，是一种原因不明的、以肺部组织纤维化为特征的慢性疾病。正常情况下，肺部组织柔软而有弹性，能够自如地进行气体交换。而在 IPF 患者体内，一种叫做“成纤维细胞”的细胞异常活化，大量分泌胶原蛋白，像“水泥”一样不断堆积在肺泡和肺间质中，导致肺部逐渐硬化、失去功能。
这种“水泥化”过程不仅阻碍了呼吸，还破坏了肺部微环境的平衡。细胞外基质（ECM）的硬化进一步加剧炎症反应，形成“纤维化—炎症—再纤维化”的恶性循环。患者会出现干咳、气短、乏力等症状，生活质量急剧下降，五年生存率甚至低于许多癌症。
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传统的 CAR-T 疗法需要从患者体内提取 T 细胞，在体外进行基因改造后再回输，过程复杂、成本高昂，且可能引发严重的免疫副作用。于是，他们转向了更前沿、更灵活的技术——LNP-mRNA系统。
霍云龙团队将这一技术应用于肺纤维化治疗。他们设计了一种靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP） 的 mRNA 序列，并用 LNP 包裹后注射入小鼠体内。这些 mRNA 进入 T 细胞后，会临时性地表达出“抗 FAP 嵌合抗原受体”，即 FAP-CAR-T 细胞。它们像“特种部队”一样，精准定位并清除那些导致纤维化的“罪魁祸首”——过度活化的成纤维细胞。
通过蛋白质组学和单细胞测序技术，研究人员发现：纤维化导致的 ECM 硬化，严重阻碍了肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2）向Ⅰ型上皮细胞（AT1）的分化过程——这是肺部自我修复的关键环节。而经过 LNP-mRNA 治疗后，活化的成纤维细胞被清除，ECM 环境得到恢复，AT2 细胞和 Pclaf+ 细胞的可塑性显著提升，AT1 细胞数量回升，肺泡结构得以重建。
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此外，治疗还促进了 Apoe+ 巨噬细胞和效应T细胞的增多，重塑了肺部的免疫微环境。最终，这些小鼠的肺不仅在结构上接近健康状态，功能也实现了显著恢复。
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尽管这项研究目前仍处于动物实验阶段，但其潜力不容小觑。它首次证明：通过 mRNA 技术实现的瞬时 CAR-T 疗法，不仅可以用于癌症，也能在纤维化疾病中实现组织再生。
或许在不久的将来，一针 mRNA 药剂，就能让千千万万被肺纤维化困扰的患者，重新自由地呼吸。
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